Cellule cutanee diventano ovociti: la svolta arrivata dall’Oregon
Un gruppo di ricercatori della Oregon Health & Science University ha creato per la prima volta in laboratorio ovociti umani a partire da cellule della pelle, conservando il materiale genetico del donatore. La tecnica è ancora lontana dall’applicazione clinica e solleva una serie di interrogativi etici tutt’altro che semplici.
Il desiderio di avere un figlio biologicamente proprio si scontra spesso con una realtà medica difficile da accettare. Per le donne il cui organismo non produce ovociti, oggi esiste sostanzialmente una sola alternativa: ricorrere a una donatrice, rinunciando a qualsiasi legame genetico con il futuro bambino.
Il team dell’OHSU ha immaginato un percorso radicalmente diverso. Utilizzando cellule cutanee, i ricercatori le hanno convertite in strutture che si comportano come ovociti umani capaci di essere fecondati in laboratorio. I risultati sono stati pubblicati sulla prestigiosa rivista Nature Communications.
Per la prima volta in assoluto, sono stati ottenuti in laboratorio ovociti umani geneticamente collegati al donatore della cellula cutanea, grazie a una combinazione di trasferimento nucleare e di un processo artificialmente indotto chiamato mitomeiosi. Si tratta di una scoperta potenzialmente rivoluzionaria per chi combatte con l’infertilità, anche se la strada verso le cliniche di fertilità è ancora molto lunga.
Come si passa da un campione di pelle a un ovocita pronto alla fecondazione
Il cuore dell’esperimento è il trasferimento nucleare di cellula somatica (SCNT), la stessa tecnica che nel 1996 portò alla nascita della celebre pecora Dolly. In questo caso, i ricercatori dell’Oregon l’hanno adattata alle esigenze della medicina riproduttiva.
Il procedimento si è svolto così: prima è stata prelevata una cellula cutanea da un adulto, poi ne è stato estratto il nucleo contenente il corredo completo di 46 cromosomi. Questo nucleo è stato inserito in un ovocita di donatrice dal quale era stato precedentemente rimosso il nucleo originale. L’ovocita ibrido così ottenuto portava il DNA della persona da cui era stata prelevata la pelle.
A questo punto, però, è emerso un ostacolo biologico non da poco. Dopo questa operazione, la cellula contiene 46 cromosomi, mentre un ovocita normale ne dovrebbe avere soltanto 23. Senza ridurre questo numero, non è possibile ottenere un embrione sano.
- Prelievo di una cellula cutanea da un adulto
- Estrazione del nucleo con il corredo completo di 46 cromosomi
- Trasferimento del nucleo in un ovocita di donatrice privo del proprio nucleo
- Formazione di una cellula ibrida contenente il DNA del donatore cutaneo
- Attivazione di un processo di divisione artificiale per ridurre il numero di cromosomi
- Fecondazione tramite tecnica ICSI con un singolo spermatozoo
Per superare questo blocco, il team ha sviluppato una procedura originale denominata mitomeiosi, che combina elementi della mitosi e della meiosi. In condizioni naturali, è proprio la meiosi a dimezzare il numero di cromosomi nelle cellule riproduttive.
Mitomeiosi ed elettroporazione guidata dalla roscovitina: come si riducono i cromosomi
I ricercatori hanno indotto la cellula a subire una divisione sperimentale progettata per eliminare il materiale genetico in eccesso, lasciando i 23 cromosomi necessari nel futuro ovocita. Per innescare questo processo hanno utilizzato, tra l’altro, la roscovitina, una sostanza che blocca specifici enzimi regolatori del ciclo cellulare, e brevi impulsi elettrici, ovvero l’elettroporazione, che apre temporaneamente la membrana cellulare a determinate molecole.
Una volta ottenute le cellule con il numero ridotto di cromosomi, è stata applicata la tecnica ICSI, ben nota nelle procedure di fecondazione in vitro: un singolo spermatozoo è stato iniettato direttamente all’interno dell’ovocita preparato. L’obiettivo non è la clonazione umana, bensì produrre un ovocita che porti il patrimonio genetico di una persona priva di ovociti propri.
Nonostante l’approccio innovativo, i risultati pratici rivelano quanto lavoro ci sia ancora da fare. Su 82 ovociti prodotti artificialmente, soltanto circa il 9 percento si è sviluppato dopo la fecondazione fino allo stadio di blastocisti, che corrisponde approssimativamente al sesto giorno di sviluppo embrionale. Nelle normali procedure di fecondazione in vitro, questa fase è raggiunta dal 30 al 40 percento degli embrioni generati in modo tradizionale. Il risultato del laboratorio dell’Oregon non è un fallimento totale, ma indica chiaramente che sono necessari ulteriori miglioramenti.
Perché tutti gli embrioni ottenuti presentavano una distribuzione anomala dei cromosomi
I problemi più gravi si sono manifestati a livello genetico. Tutti gli embrioni prodotti mostravano difetti nella segregazione cromosomica. In altre parole, durante la divisione cellulare i cromosomi non si sono distribuiti correttamente tra l’ovocita e i cosiddetti corpi polari, che hanno il compito di allontanare il DNA in eccesso.
Il risultato sono stati embrioni aneuploidi, con un numero errato di cromosomi o con coppie mal abbinate. Un tale patrimonio genetico compromette lo sviluppo normale e porta all’arresto dell’embrione o a gravi malformazioni. I ricercatori sottolineano anche che nel processo indotto artificialmente manca la ricombinazione genetica tipica della meiosi naturale, un meccanismo cruciale sia per la diversità biologica sia per la stabilità cromosomica.
Senza un corretto assetto di 23 cromosomi e senza il naturale rimescolamento dei geni, nessun embrione ha possibilità concrete di svilupparsi in modo sicuro a lungo termine. Il team dell’OHSU sta ora lavorando per capire con precisione come i cromosomi si organizzano e si distribuiscono durante la divisione indotta artificialmente. Solo padroneggiando questi meccanismi la tecnica potrà avvicinarsi a un’applicazione reale.
I ricercatori dell’università di Portland sottolineano che si tratta di ricerca di base con potenziale per il futuro. Tuttavia, l’attuale stato dell’arte mostra che le applicazioni cliniche sono una questione di almeno un decennio, ammesso che diventino mai realizzabili.
Chi potrebbe beneficiare in futuro di ovociti prodotti dalla pelle
Se la tecnica diventasse sicura e riproducibile, cambierebbe profondamente l’approccio alla cura dell’infertilità, soprattutto per categorie di persone che oggi hanno possibilità molto limitate. Le donne con insufficienza ovarica prematura potrebbero avere figli con il proprio materiale genetico. Le pazienti che, dopo chemioterapia o radioterapia, hanno perso la riserva ovarica otterrebbero una nuova speranza concreta.
Anche le persone con assenza congenita di ovociti, o le coppie che per ragioni mediche non possono ricorrere alle proprie cellule riproduttive, trarrebbero vantaggio da questa possibilità. In questo scenario, i medici potrebbero prelevare un frammento di pelle, ricavarne ovociti e utilizzarli in una procedura di fecondazione in vitro. Il bambino erediterebbe il materiale genetico di una persona che oggi è costretta a rivolgersi a una donatrice anonima.
L’esperimento apre anche una prospettiva ancora più inattesa: utilizzare le cellule cutanee di un uomo per creare un ovocita. Tale ovocita potrebbe essere fecondato con lo sperma del partner, dando origine a un figlio di una coppia maschile geneticamente legato a entrambi i genitori. Questa possibilità suscita reazioni fortissime. Sul piano biologico emergono complicazioni legate all’imprinting genomico, ovvero le differenze nell’espressione genica in base al sesso del genitore. Sul piano legale, la stragrande maggioranza degli ordinamenti giuridici non contempla affatto configurazioni simili.
- Donne con insufficienza ovarica prematura
- Pazienti che hanno perso la riserva di ovociti a causa di trattamenti oncologici
- Persone con assenza congenita di cellule riproduttive
- Coppie impossibilitate a utilizzare i propri gameti per ragioni di salute
- Potenzialmente coppie maschili in cerca di un legame genetico con il figlio
Gli stessi scienziati ammettono che l’uso clinico è una questione di almeno dieci anni, se mai sarà realizzabile. Per ora, il lavoro rimane nell’ambito della ricerca di base.
Una valanga di interrogativi etici e giuridici sui limiti della manipolazione cellulare
Trasformare una comune cellula cutanea in un gamete mette in discussione l’ordine biologico finora dato per scontato. Il confine tra cellule somatiche e cellule riproduttive smette di essere netto. Giuristi e bioeticisti avvertono che molte leggi che regolano la fecondazione assistita non prevedono uno scenario del genere.
In alcuni Paesi, la creazione di un embrione utilizzando una cellula cutanea potrebbe già oggi essere considerata illegale, poiché non rientra nella definizione vigente di procreazione medicalmente assistita. Gli esperti di medicina riproduttiva sottolineano che il criterio più stringente per autorizzare questa tecnica nelle cliniche sarà la sicurezza. Anomalie cromosomiche frequenti, assenza di ricombinazione naturale o modifiche epigenetiche imprevedibili possono portare a malattie genetiche, aborti spontanei o gravi disturbi dello sviluppo.
Prima che qualcuno possa pensare a una gravidanza con ovociti prodotti dalla pelle, saranno necessari anni di ricerca su modelli animali e rigide regolamentazioni internazionali. Un secondo pilastro degli interventi normativi dovrà essere la trasparenza. I ricercatori chiedono regole chiare per condurre gli studi, comunicare i risultati e coinvolgere la società nel dibattito. Solo così la collettività potrà accettare un’interferenza così profonda nei processi riproduttivi.
Cosa cambia davvero nel modo di concepire la genitorialità e la fertilità
Creare un ovocita da una cellula cutanea ridefinisce il concetto stesso di fertilità. Finora ovaie e testicoli tracciavano i confini biologici della genitorialità. Ora, almeno in teoria, qualsiasi cellula del corpo con un corredo cromosomico completo potrebbe diventare il punto di partenza per un gamete. Questo suscita speranze, ma anche timori legati a una possibile mercificazione della vita umana.
Se nei prossimi decenni la tecnica diventasse sicura, i medici avrebbero tra le mani uno strumento capace di restituire a molte persone la sensazione di poter incidere sul proprio destino riproduttivo. Dall’altro lato, si porrà inevitabilmente la questione dei limiti: utilizzarla solo in caso di gravi problemi di salute, oppure ammetterla in modo più ampio, ad esempio per chi rimanda la maternità a un’età molto avanzata?
Nel dibattito su questa tecnologia vale la pena chiarire anche la distinzione tra ingegneria genetica e la tecnica di produzione degli ovociti in sé. I ricercatori non stanno progettando bambini con caratteristiche selezionate: cercano semplicemente di ricreare una cellula riproduttiva naturale di diversa origine. Il rischio di cosiddetti bambini su misura deriva piuttosto dallo sviluppo parallelo delle tecniche di editing genomico, e non dal processo di formazione dei gameti a partire dalla pelle.
Sempre più voci suggeriscono che nella conversazione su queste tecniche debbano essere coinvolti non solo medici e genetisti, ma anche psicologi, sociologi e perfino persone nate grazie alla fecondazione in vitro. Sono proprio loro a percepire con maggiore intensità quanto il modo in cui si viene al mondo influenzi — o non influenzi — chi si diventa. Potrà questa tecnologia cambiare davvero la vita di migliaia di coppie infertili, o porterà più problemi di quanti ne risolva?
