Capsule microscopiche che riprogrammano le cellule dall’interno
Gli scienziati stanno sperimentando minuscole capsule cariche di molecole RNA e DNA, progettate per raggiungere con precisione le cellule malate e riprogrammarle dall’interno. Si tratta di un approccio radicalmente diverso rispetto alle tradizionali compresse o iniezioni: i farmaci genetici non si limitano ad attenuare i sintomi, ma puntano a correggere il codice cellulare danneggiato alla radice.
Questa tecnologia potrebbe trasformare il modo in cui affrontiamo le malattie croniche. I principali laboratori mondiali considerano la somministrazione mirata di RNA uno degli indirizzi più promettenti della medicina moderna.
Per i pazienti, ciò potrebbe tradursi in meno effetti collaterali e in un intervento più preciso sulle cause reali della malattia. Mentre i farmaci convenzionali agiscono sull’intero organismo, i nanovettori sono in grado di portare la sostanza terapeutica esattamente dove serve. Lo sviluppo di queste tecnologie ha subito una forte accelerazione durante la pandemia di COVID-19, quando per la prima volta al mondo sono stati impiegati su larga scala i vaccini basati sull’RNA messaggero.
Il percorso dal laboratorio all’ambulatorio è però ancora costellato di ostacoli. Oltre alle questioni puramente scientifiche, i ricercatori devono risolvere problemi di standardizzazione produttiva, profili di sicurezza a lungo termine e accessibilità per un numero più ampio di pazienti.
La rivoluzione dopo i vaccini mRNA: cosa sono queste nanoparticelle
L’accelerazione nella ricerca su questi vettori è partita proprio dai vaccini mRNA contro il COVID-19. Al loro interno si trova un fragile filamento di RNA che, senza protezione, si degraderebbe nel sangue nel giro di pochi minuti. Per questo motivo, i ricercatori lo hanno racchiuso in una cosiddetta nanoparticella lipidica, una sfera microscopica composta da grassi che ricorda la membrana cellulare.
Secondo una revisione pubblicata sull’International Journal of Nanomedicine, queste nanocapsule hanno un diametro di circa cento nanometri e sono composte da diversi tipi di lipidi, colesterolo e un rivestimento di polietilenglicole. Nell’ambiente neutro del sangue rimangono stabili, ma non appena penetrano all’interno della cellula, l’acidità diversa provoca una variazione della carica elettrica e il rilascio dell’RNA nel punto corretto.
Su questa tecnologia si basano i vaccini mRNA di Pfizer-BioNTech e Moderna. Anni prima era già stato approvato il farmaco Onpattro, con il principio attivo patisiran, che utilizza RNA breve per “silenziare” un gene difettoso nel fegato in pazienti affetti da una rara neuropatia ereditaria. I pazienti con amiloidosi da transtiretina, ad esempio, hanno registrato un netto miglioramento dei sintomi neurologici.
Dove queste nanocapsule falliscono e come i ricercatori cercano soluzioni
L’attuale generazione di capsule lipidiche presenta limiti concreti. L’organismo le riconosce come particelle estranee e tende ad accumularle nel fegato. Per alcune terapie questo rappresenta un vantaggio, ma complica la somministrazione mirata, ad esempio verso i polmoni o il cuore. Inoltre, la produzione di questi vettori è costosa e alcune formulazioni possono risultare epatotossiche.
Per questo motivo, diversi laboratori stanno lavorando su nuovi lipidi e miscele innovative. Un gruppo dell’Università dell’Oregon ha testato oltre centocinquanta materiali, individuando nanoparticelle capaci di consegnare l’mRNA principalmente ai polmoni. Nei topi, queste particelle rallentavano la crescita dei tumori polmonari e miglioravano la respirazione in un modello di fibrosi cistica.
Ricercatori del Massachusetts General Hospital hanno invece sviluppato liposomi diretti verso le cellule endoteliali, quelle che rivestono i vasi sanguigni. Questa strategia apre possibilità concrete per trattare le malattie cardiovascolari direttamente nel sito delle arterie danneggiate. I ricercatori stanno inoltre esplorando combinazioni di diversi tipi di lipidi per aumentare l’efficienza di penetrazione nei tessuti specifici.
Non solo grassi: altri “taxi” per i farmaci genetici
Oltre ai lipidi, i ricercatori stanno sviluppando un’intera flotta di vettori alternativi. Ogni tipologia offre vantaggi specifici in base all’organo bersaglio e al tipo di terapia.
- Polimeri sintetici come l’acido poli(lattico-co-glicolico) – possono essere progettati per rilasciare il farmaco rapidamente o molto lentamente, con dimensioni variabili della capsula
- Materiali inorganici come nanoparticelle d’oro, biossido di silicio o ossidi di ferro – la loro struttura facilita il monitoraggio del farmaco tramite imaging o il controllo mediante campo magnetico
- Quantum dot di carbonio – con diametro inferiore a dieci nanometri, si disperdono bene in acqua e mostrano generalmente bassa tossicità
- Dendrimeri a base di poliammidoammina – strutture ramificate con un numero preciso di siti di legame per le molecole di RNA
- Nanoparticelle mesoporose di silice – contengono minuscoli pori in grado di ospitare grandi quantità di sostanza terapeutica
- Nanocristalli a base di sali di calcio – biodegradabili e facilmente assorbibili dall’organismo
- Idrogeli sensibili al pH – rilasciano il contenuto solo nell’ambiente acido dell’infiammazione o del tessuto tumorale
Particolare attenzione suscitano le cosiddette vescicole extracellulari, ovvero minuscole “bolle” prodotte naturalmente dalle cellule. Il loro sottotipo, gli esosomi, ha dimensioni simili alle capsule lipidiche ma interagisce in modo eccellente con l’organismo, poiché deriva dai tessuti del paziente stesso.
Gli esosomi sono in grado di attraversare la barriera emato-encefalica, che blocca la maggior parte dei farmaci tradizionali. Questo apre la strada a terapie neurologiche basate sull’RNA. Il problema principale rimane però la produzione: ogni lotto di tali vescicole può differire dagli altri, rendendo difficile la standardizzazione e la registrazione del farmaco. Ricercatori delle università californiane stanno lavorando a metodi per produrre esosomi in ambienti bioreattori controllati.
Virus addomesticati: ancora insostituibili in alcune terapie
Una categoria a parte è rappresentata dai cosiddetti vettori virali. Gli scienziati privano il virus della capacità di causare malattia e al posto del suo materiale genetico inseriscono DNA terapeutico. Solo il “guscio” virale penetra così efficacemente nel nucleo cellulare, dove risiedono i geni.
Per questo motivo, i vettori virali sono indispensabili in alcune terapie geniche, come nel trattamento dei disturbi congeniti della coagulazione del sangue. Il farmaco Zolgensma, per l’atrofia muscolare spinale, utilizza un virus adeno-associato per consegnare una copia funzionale del gene SMN1 ai neuroni motori. Hanno però i loro punti deboli: possono scatenare una forte risposta immunitaria e la quantità di “carico” che riescono a trasportare è limitata.
Ricercatori della Harvard Medical School stanno testando vettori lentivirali modificati, capaci di trasferire segmenti di DNA più lunghi provocando al contempo una reazione immunitaria più contenuta. Un altro approccio consiste nel mascherare chimicamente la superficie del virus con polietilenglicole, riducendo il riconoscimento da parte degli anticorpi.
Diabete, fegato, intestino: i primi risultati su animali e esseri umani
Non si tratta più di una visione futuristica. Nel caso del diabete, i ricercatori hanno utilizzato nanoparticelle di fosfato di calcio contenenti DNA che codifica un ormone regolatore della glicemia. Nei topi, dopo una singola dose, i livelli di zucchero nel sangue sono scesi nell’arco di ventiquattro ore.
Più avanzato è il preparato VM202, basato su un plasmide contenente informazioni su una proteina che favorisce la rigenerazione nervosa. Questo candidato farmaco è già in fase III degli studi clinici per il trattamento della neuropatia diabetica, ovvero il doloroso danno ai nervi periferici nei pazienti con diabete di lunga durata. La FDA americana ha concesso a VM202 lo status di farmaco orfano per il trattamento della sclerosi laterale amiotrofica.
Un grande progresso nelle malattie epatiche è arrivato dalla tecnologia nota come GalNAc. Si tratta di una catena zuccherina che funziona come indirizzo per le cellule del fegato: le molecole di RNA collegate vengono dirette prevalentemente proprio lì. Questo RNA mirato è in grado di “spegnere” i geni responsabili dell’accumulo di grasso nel fegato o del mantenimento dell’infiammazione.
Negli studi clinici, la terapia rivolta al gene HSD17β13 ha ridotto i livelli dei marcatori di danno epatico in pazienti con steatoepatite, considerata una fase avanzata della malattia del fegato grasso. La società Alnylam Pharmaceuticals riporta per il suo preparato ALN-HSD una riduzione degli enzimi ALT e AST tra il trenta e il cinquanta percento.
Morbo di Crohn e artrite reumatoide: attacco all’infiammazione
I nuovi vettori di RNA stanno entrando anche nel campo delle malattie infiammatorie. Per l’artrite reumatoide vengono testate capsule ibride che combinano fosfato di calcio e liposomi. Al loro interno si trovano contemporaneamente due sostanze: un RNA interferente che silenzia le molecole che alimentano l’infiammazione e il farmaco classico metotrexato.
L’abbinamento di un nanovettore con un farmaco chimico potrebbe consentire dosi più basse ed effetti collaterali ridotti a parità di efficacia terapeutica. Ricercatori dell’Università di Tokyo hanno osservato nei modelli murini di artrite una riduzione del gonfiore articolare del sessanta percento con metà della dose di metotrexato rispetto alla terapia standard.
Nei modelli del morbo di Crohn, i ricercatori hanno impiegato idrogeli orali contenenti cosiddetti oligonucleotidi antisenso. Questo gel attraversa il tratto digestivo e nel colon rilascia molecole di RNA mirate con precisione al focolaio infiammatorio. In questo modo è possibile limitare l’azione del farmaco al resto dell’organismo, il che ha un’enorme importanza per la sicurezza dei pazienti nel trattamento a lungo termine. Un team dell’Università di Losanna ha pubblicato dati che mostrano una riduzione del trenta percento degli infiltrati infiammatori nella mucosa intestinale.
L’intelligenza artificiale come progettista di nuovi farmaci genetici
Fino a poco tempo fa, la progettazione di vettori RNA comportava un estenuante processo di test sequenziali in laboratorio. Ora è entrata in gioco l’intelligenza artificiale. I modelli di machine learning analizzano la struttura chimica di lipidi e polimeri, prevedendo la probabilità di tossicità, la distribuzione nell’organismo e la durata in circolo nel sangue.
I ricercatori possono così scartare i progetti più rischiosi prima ancora della sintesi in provetta, concentrandosi su poche varianti davvero promettenti. Questo accorcia i tempi e riduce i costi della ricerca, con ricadute dirette sulla velocità di immissione in commercio delle terapie. La società Insilico Medicine ha identificato tramite algoritmi un nuovo lipide per la somministrazione di mRNA al muscolo cardiaco in sei mesi, invece dei consueti tre anni.
Ricercatori del Massachusetts Institute of Technology hanno impiegato reti neurali per predire l’immunogenicità, ovvero la capacità di scatenare una reazione immunitaria indesiderata. Grazie a questo approccio è possibile eliminare preventivamente le molecole ad alto rischio di risposte allergiche o infiammatorie. Ulteriori algoritmi ottimizzano il rapporto dei lipidi nella capsula in modo che l’RNA venga rilasciato in un momento preciso dopo l’iniezione.
Cosa significa tutto questo per pazienti e medici
Per le persone con diabete, infiammazioni intestinali croniche o malattie del fegato, queste tecnologie potrebbero in futuro significare meno iniezioni, cure più mirate e un rischio ridotto di effetti collaterali. Invece di somministrare alte dosi di un farmaco che agisce “ovunque”, il medico potrebbe avvalersi di un vettore che indirizza la terapia verso organi specifici.
È importante però tenere presente che molte delle soluzioni descritte sono ancora in fase di ricerca preclinica su animali o nelle fasi iniziali dei test clinici. Le questioni cruciali riguardano la sicurezza a lungo termine, l’eventuale impatto sulla fertilità, il rischio di modificazioni genetiche non pianificate e il costo della terapia. Quest’ultimo fattore potrebbe essere determinante nel decidere se la nuova medicina genica diventerà un’opzione reale per un’ampia platea di pazienti, o resterà un’offerta di nicchia accessibile a pochi.
Per i pazienti europei sarà altrettanto importante il ritmo di adeguamento della normativa e del finanziamento pubblico. Le terapie basate su RNA e DNA non assomigliano ai farmaci tradizionali, quindi i sistemi di rimborso, la valutazione delle procedure e l’organizzazione dei centri di riferimento richiederanno una profonda riorganizzazione. Vale la pena seguire questi sviluppi già da ora, perché le nanoparticelle con RNA si stanno spostando rapidamente dai laboratori alla pratica medica reale.
