Una nuova strategia inganna il sistema immunitario per combattere il cancro
Un gruppo di ricercatori cinesi ha messo a punto una tecnica straordinaria: costringere le cellule tumorali a imitare un’infezione virale. In questo modo il sistema immunitario riesce finalmente a individuarle e ad attaccarle attraverso i linfociti T della memoria.
L’immunoterapia è considerata uno degli approcci più promettenti nella lotta ai tumori. Tra i metodi più diffusi c’è l’uso di anticorpi che bloccano le proteine PD-1 o PD-L1, responsabili del freno alla risposta immunitaria. Per molti pazienti questa cura prolunga significativamente la sopravvivenza, in certi casi portando persino alla remissione. Tuttavia, una parte considerevole dei malati non risponde affatto al trattamento.
Il motivo principale risiede nel fatto che alcuni tumori presentano pochissime mutazioni, producendo di conseguenza quantità minime di proteine anomale, i cosiddetti neoantigeni. Sono proprio questi a fungere da “bandierine” che permettono al sistema immunitario di riconoscere le cellule nemiche. Quando questi segnali mancano, i linfociti T non ricevono l’ordine chiaro di distruggere quella cellula. A complicare ulteriormente le cose, l’elevata concentrazione della proteina PD-L1 sulla superficie delle cellule tumorali agisce come un freno di sicurezza, capace di silenziare anche i linfociti T casualmente attivati.
La doppia barriera che i ricercatori hanno deciso di abbattere
Gli scienziati dello Shenzhen Bay Laboratory e dell’Università di Pechino hanno elaborato una soluzione in grado di aggirare entrambi questi ostacoli contemporaneamente. La loro strategia consiste nell’eliminare il freno PD-L1 e nel dotare al contempo le cellule tumorali di un potente segnale d’allarme di origine virale.
Anziché attendere che il tumore produca spontaneamente antigeni adeguati, i ricercatori hanno deciso di fornirli dall’esterno, sfruttando qualcosa che la maggior parte di noi porta già dentro di sé: la memoria immunologica acquisita dopo comuni infezioni virali.
Come funziona la memoria immunitaria dopo le infezioni virali
Chiunque abbia contratto la varicella, l’influenza o un’infezione da citomegalovirus (CMV) conserva nel proprio organismo linfociti T della memoria altamente specializzati. Queste cellule possono pattugliare il corpo per anni, a volte per tutta la vita, cercando tracce del patogeno già conosciuto. Il team cinese ha proposto di sfruttare proprio questo “esercito di riserva” già addestrato.
Invece di cercare di istruire il sistema immunitario da zero, i ricercatori vogliono riprogrammare le cellule tumorali affinché sembrino cellule infettate da un virus ben noto. Per questo progetto hanno scelto un frammento proteico del CMV, uno dei virus più diffusi al mondo. Il citomegalovirus colpisce una porzione vastissima della popolazione, spesso senza che le persone se ne accorgano minimamente.
Per realizzare questa idea hanno creato una molecola sintetica chiamata iVAC (intratumoral vaccination chimera). Si può immaginare come un sofisticato “adattatore” per la cellula tumorale, capace di svolgere due funzioni distinte e complementari allo stesso tempo: eliminare il freno PD-L1 e introdurre il segnale virale.
Il doppio colpo contro la cellula tumorale grazie alla molecola iVAC
La molecola iVAC si lega alla proteina PD-L1 sulla superficie delle cellule tumorali e ne innesca la rapida degradazione. In questo modo scompaiono i segnali mascheranti che fino ad allora paralizzavano i linfociti T. Contemporaneamente, la molecola introduce nella cellula tumorale un frammento dell’antigene del citomegalovirus. Dopo essere stato elaborato all’interno della cellula, questo frammento viene esposto sulla sua superficie attraverso il complesso MHC I, esattamente come avviene durante una vera infezione.
Il risultato è notevole: i linfociti T della memoria specifici per il CMV percepiscono la cellula tumorale come una cellula infettata da un virus e lanciano immediatamente l’attacco. Un aspetto fondamentale è che iVAC agisce localmente — viene iniettata direttamente nel tumore — e gli studi sulla distribuzione nell’organismo hanno dimostrato che la molecola rimane nel sito per almeno tre giorni.
- Eliminazione della proteina PD-L1 dalla superficie delle cellule tumorali
- Introduzione di un frammento antigenico del CMV nel tessuto neoplastico
- Presentazione della proteina virale tramite il complesso MHC I sulla superficie cellulare
- Attivazione dei linfociti T della memoria specifici per il citomegalovirus
- Azione locale diretta nel sito tumorale per almeno tre giorni
- Attivazione delle vie di segnalazione dell’interferone gamma e del complesso STING
- Potenziamento della risposta antivirale innata nell’area del tumore
Dopo il trattamento con iVAC, le cellule tumorali iniziano a comportarsi come provvisorie “cellule presentanti l’antigene”, un ruolo normalmente riservato a elementi specializzati del sistema immunitario. Le analisi proteomiche e genomiche hanno rivelato l’attivazione, all’interno delle cellule tumorali, delle vie associate all’interferone gamma e al complesso STING — componenti cruciali della risposta antivirale innata. Questo amplifica ulteriormente il segnale di pericolo percepito dal sistema immunitario.
Test su modelli murini e tessuti prelevati da pazienti oncologici
La ricerca non si è fermata alla fase concettuale. Gli scienziati hanno testato iVAC in diversi modelli preclinici, tra cui topi geneticamente modificati in modo che i loro tumori producessero la proteina umana PD-L1, avvicinando così le condizioni sperimentali a quelle del corpo umano.
Nell’esperimento, iVAC veniva iniettata direttamente nel tumore in quattro dosi, somministrate ogni tre giorni. Nei roditori è stata osservata una marcata riduzione della massa tumorale, accompagnata da una robusta infiltrazione di linfociti T CD8+ nel tessuto neoplastico. Queste cellule citotossiche sono responsabili della distruzione fisica delle cellule bersaglio.
Una seconda fase ha riguardato lo studio su aggregati cellulari tumorali tridimensionali derivati direttamente da biopsie di pazienti. Queste miniature di tumore replicano il comportamento del tessuto neoplastico molto più fedelmente rispetto alle colture cellulari bidimensionali. Gli effetti più potenti sono stati registrati nei campioni in cui oltre il 20% delle cellule tumorali esprimeva la proteina PD-L1 sulla propria superficie.
Ciò suggerisce che il livello di questa proteina potrebbe in futuro diventare un criterio di selezione per individuare i pazienti candidati alla terapia con iVAC. I ricercatori hanno inoltre misurato il rilascio di interferone gamma e TNF-alfa da parte dei linfociti dopo il contatto con iVAC. L’aumento di queste molecole ha confermato che le cellule della memoria specifiche per il citomegalovirus si attivano con forza e passano all’offensiva contro il tumore.
La riprogrammazione del tumore apre la strada a terapie personalizzate
Un effetto collaterale particolarmente interessante dal punto di vista terapeutico riguarda il cambiamento funzionale delle cellule tumorali stesse. Dopo l’esposizione a iVAC, queste non solo richiamano i linfociti della memoria già formati, ma riescono anche ad attivare i cosiddetti linfociti naïve, cioè quelli che non avevano mai incontrato quell’antigene.
In esperimenti in cui cellule tumorali trattate con iVAC venivano coltivate insieme a cellule dendritiche e linfociti T CD8+ freschi, questi ultimi hanno iniziato a proliferare intensamente e ad acquisire capacità citotossiche. In pratica, il tumore ha smesso di essere un bersaglio passivo e ha assunto temporaneamente il ruolo di “istruttore” del sistema immunitario.
Questa trasformazione temporanea delle cellule tumorali in strutture simili alle cellule presentanti l’antigene può innescare un’ondata del tutto nuova di risposta immunitaria diretta contro diversi componenti del tumore. Altrettanto rilevante è il fatto che le osservazioni a lungo termine sui topi non hanno mostrato segni classici di aggressione autoimmune. Gli esami degli organi al termine del trattamento non hanno evidenziato danni tipici di un’attivazione immunitaria incontrollata.
Il progetto iVAC ha per sua natura un carattere modulare. Al posto del frammento del citomegalovirus si potrebbe teoricamente collegare un altro antigene, ad esempio associato al virus di Epstein-Barr o all’influenza. La scelta dipenderebbe dai virus che il paziente ha effettivamente contratto e dai linfociti della memoria prevalenti nel suo organismo. Questo sposta il centro della personalizzazione: non solo la genetica del tumore, ma anche l’individuale “storia immunologica” del paziente diventa parte integrante del piano terapeutico.
Cosa potrebbe significare questa strategia per i pazienti del futuro
Il metodo presentato sulla rivista Nature si trova ancora nella fase di ricerca preclinica. Prima di arrivare all’uso sull’uomo, dovrà superare un’intera serie di test di sicurezza ed efficacia. Si delinea però uno scenario affascinante: in futuro un oncologo potrebbe ordinare non solo l’analisi delle mutazioni tumorali, ma anche un profilo dettagliato della memoria immunologica del paziente.
Su questa base verrebbe selezionato il “modello virale” più adatto da sfruttare. Una persona con una forte memoria immunitaria contro l’influenza riceverebbe una variante di iVAC diversa rispetto a chi ha sviluppato un’infezione attiva da virus di Epstein-Barr o da citomegalovirus. Questa strategia potrebbe rivelarsi particolarmente preziosa per i pazienti le cui immunoterapie precedenti hanno fallito proprio per la scarsità di buoni antigeni tumorali.
Per i pazienti con tumori che esprimono fortemente PD-L1, l’approccio combinato che degrada questa proteina e introduce un antigene virale potrebbe rappresentare un ulteriore passo rispetto ai classici inibitori dei checkpoint immunitari, o un’alternativa quando questi non funzionano. Il nodo cruciale sarà stabilire per quanto tempo si mantiene l’effetto di “riprogrammazione” del tumore e se l’organismo trovi col tempo un modo per aggirarlo. L’immunoterapia che sfrutta la memoria delle infezioni passate dimostra con chiarezza quanto sia potente uno strumento la regolazione precisa del sistema immunitario.
